Bu derlemede glokomun tıbbi tedavisinde yeni FDA onayı almış olan veya üzerinde çalışmalar devam eden ilaçlar gözden geçirilmeye çalışılacaktır.

GİRİŞ
Glokom en sık rastlanan geri dönüşümsüz körlük nedenlerinden biridir, 2040?larda yaklaşık 111.8 milyon insanın glokom olacağı tahmin edilmektedir.[1] Erken Manifest Glokom çalışması (EMGT), Oküler Hipertansiyon Tedavi Çalışması (OHTS), Collaborative Normal-Tansiyon Glokom Çalışması (CNTG) gibi çok merkezli, geniş çaplı klinik çalışmalarda göz içi basıncının (GİB) düşürülmesinin açık açılı glokoma (AAG) bağlı görme kaybı progresyonunu önleyebildiği veya geciktirebildiği, ayrıca oküler hipertansiyondan (OHT) açık açılı glokoma dönüşme riskini azalttığı bildirilmiştir.[2-4] GİB düşürülmesinde birinci basamak tedavide sıklıkla tıbbi tedavi kullanılmaktadır.[5] Tıbbi tedavide mevcut olan ilaçlar ya aköz hümor yapımını azaltarak ya da dışa akımı arttırarak etki göstermektedir. Glokomun tıbbi tedavisinde kullanılacak yeni ilaçların, varolan ilaçlarla kıyaslandığında etkinlik ve güvenlik olarak eşit veya daha üstün olmaları beklenmektedir. En çok istenen ise, yeni moleküllerin farklı yollarla GİB düşürmeleri veya mevcut olanlarla sinerjik bir etkiye sahip olmaları; aynı zamanda oküler ve sistemik yan etkilerinin az olmasıdır.[5,6]

Bu derlemede glokomun tıbbi tedavisinde yeni FDA onayı almış olan ilaçlar ve üzerinde çalışmalar devam eden ilaçlar gözden geçirilmeye çalışılacaktır.

Glokomun tıbbi tedavisindeki yeni ilaçları aşağıdaki 7 başlıkta inceleyebiliriz.

1. Rho Kinaz (ROCK) İnhibitörleri

a- Ripasudil (Glanatec): ROCK inhibitörü
b- Netarsudil (AR-13324- Rhopressa): ROCK inhibitörü ve norepinefrin transporter (NET) inhibitörü kombinasyonu
c- Netarsudil/ Latanoprost sabit kombinasyonu (ROCK inhibitörü/ Latanoprost sabit kombinasyonu)

2. Latanoprostene bunod (LBN): Nitrik oksit verici ve prostaglandin analoğu

3. Trabodenoson (INO-8875): Adenosin reseptor agonist

4. DE-117 ve ONO-9054: Prostanoid reseptor agonisti

5. Bamosiran (SYL040012): siRNA- küçük interfer RNA.

6. Koruyucu içermeyen topikal damlalar

7. İlaç dağılım sistemleri.

1. Rho Kinaz (ROCK) İnhibitörleri

1. a- Ripasudil (%0.04, Glanatec) (Kowa Company, Ltd, Nagoya, Aichi, Japan):

Glokom tedavisinde onaylanmış ilk ROCK inhibitörüdür.

2014 aralıkta Japonya?da piyasaya sürülmüştür. Günde iki kez damlatılır. Rho kinazlar, trabeküler ağda salınan serin / treonin protein kinazlarıdır. Rho ailesi, hücre şekli, hareketliliği, çoğalması ve apoptozisi düzenleyen 3 küçük guanosin trifosfat bağlayıcı proteinden (RhoA, RhoB ve RhoC) oluşur.[7-10] Aktive edildiğinde, Rho kinaz efektör moleküllerini (Rho-kinaz ROCK1 ve 2) harekete geçirir; bu moleküller miyozin hafi f zincir fosforilasyonunu etkileyerek RhoA ile indüklenen aktin hücre iskeleti değişikliklerine aracılık eden sinyaller gönderir.[11] Aktive olunca, aktin ağlarını, fokal yapışıklık formasyonunu ve fi broblast kontraksiyonunu destekler.[12] Tüm bu etkilerin inhibisyonu trabeküler ağda direncin azalmasına ve monoterapi, kombinasyon tedavisi (ripasudil ve B bloker ve /veya prostaglandin analogları) ile ya da maksimum tedaviye eklendiğinde GİB düşmesine neden olur.[13-18] Ripasudil klinik çalışmaları tablo 1\'de gösterilmiştir. Hastaların tamamında hafi f konjonktival hiperemi görüldüğü ancak bunun damladan 2 saat sonra düzeldiği ve ilacı bıraktırmayı gerektirmediği bildirilmiştir.[18] Bu hipereminin kan damarlarının düz kaslarında gevşemeden kaynaklandığı, ilacın güvenli ve etkili GİB düşüşü sağladığı bildirilmiştir.18

Tablo 1: Ripasudil klinik çalışmaları

1. b - Netarsudil (%0.02, AR-13324- Rhopressa) (Aerie Pharmaceuticals, Durham, North Carolina, USA):

Bir ROCK inhibitörü ve norepinefrin transporter (NET) inhibitörü kombinasyonudur.19 Rhopressa %0.02 oftalmik solüsyon, FDA yeni ilaç uygulamaları (New Drug Application (NDA) onayı almıştır. Trabeküler ağ ve uveaskleral yoldan gösdışa akımı arttırarak, episkleral venöz basıncı azaltarak, aköz yapımını azaltarak GİB\'i düşürürler.[19-21] Latanoprosttan yaklaşık 1 mmHg daha az GİB\'i düşürdüğü bildirilmiştir.[22] En sık yan etkisi çoğu vakada hafi f olan hiperemidir. Latanoprosttan daha yüksek oranda izlenmektedir.[23] Rocket 1 ve Rocket 2 isimli iki Faz III çalışması tamamlanmıştır.[24]

2. c- Netarsudil/latanoprost sabit kombinasyon (Aerie Pharmaceuticals, Durham, North Carolina, USA): %0.02 netarsudil ile %0.005 latanoprost sabit kombinasyonu gece tek doz kullanılır. İlacın (Roclatan) 28 günlük kısa dönem etkisinin sunulduğu bir çalışmada içerdiği komponentlerin etkilerinden istatistiksel olarak daha iyi etki gösterdiği bildirilmiştir.[25] En sık görülen yan etki hafi f şiddette, geçici, asemptomatik konjonktival hiperemidir.[25] Faz III çalışmaları halen devam etmektedir, 2017\'de tamamlanması beklenmektedir.

Netarsudil ile ilgili özellikler Tablo 2?de özetlenmiştir.

Tablo 2: Netarsudil çalışmaları

2. Latanoprostene bunod= LBN (Bausch& Lomb, Bridgewater, New Jersey, USA) nitrik oksit verici ve prostaglandin analoğu:

Prostaglandin F2-alfa analoğu ve nitrik oksit (NO) donor (verici) kombinasyonudur. Göze uygulandıktan sonra; hızla, bir prostoglandin F2-alfa analoğu olan latanoprost asidine ve bir NO vericisi olan botanediol mononitrata, daha sonrada inaktif bir metabolit olan 1,4--butanediole ve NO?e metabolize olur.26-29 Muhtemel çift mekanizma ile her iki dışa akım yollarını etkileyerek GİB düşürür.[26] Latanoprost uveaskleral dışa akımı arttırırken, NO trabeküler ve schlemm kanalı yoluyla geleneksel dışa akımı arttırır.[26] Faz II çalışmada; 28 günde % 0.024 LBN ile ortalama GİB düşürmesi 9 mmHg iken % 0.005 latanoprost ile 7.7 mmHg olarak bulunmuştur.[29] Kawase ve ark.[30] Japonlarda 1 yıllık dönemde LBN?nin uzun dönem etkisinin değerlendirildiği çalışmada, anlamlı ve devamlı GİB düşürücü etki sağladığını ve ciddi bir yan etkisi olmadığını bildirmişlerdir. LBN ile ilgili klinik çalışmalar Tablo 3 de özetlenmiştir.

Tablo 3: Latanoprostene bunod Klinik Çalışmaları

3. Trabodenoson (INO-8875) Inotek Pharmaceuticals Corporation (Lexington, MA, USA): Adenosin reseptor agonisti.

Adenosin A1 reseptörüne agonist olarak etki gösterir. Hayvanlarda ve insanlarda, trabeküler ağda dışa akımı arttırarak GİB başarıyla düşürdüğü gösterilmiştir.[31,32] Parasempatomimetikler de aynı mekanizma ile etki gösterir ama belirgin oküler yan etkileri kullanımlarını sınırlamaktadır. Trabodenoson başlangıç çalışmaları ve faz II çalışmaları hafi f ve orta hiperemiyi içeren yan etkilerle iyi tolere edilebildiğini göstermektedir.[33,34] En yüksek dozda (500 mcg) trabodenoson ile ortalama 4.1 mmHg GİB düşüşü göstermişlerdir. Muhtemel nöroprotektif etkisi, retinal ganglion hücre ölümünü önlediği rat modellerinde gösterilse de insanlarda gösterilememiştir.[35] Faz III çalışmaları devam etmektedir.[5]

4. DE-117 ve ONO-9054: prostanoid reseptor agonisti

Prostanoid FP reseptörü, prostaglandin F2a (PGF2a) nın bir reseptörüdür ve PGA\'nın GİB düşürücü etkisinde rol almaktadır. Son zamanlarda EP2 ve EP3 gibi diğer prostanoid reseptörlerinin de GİB düşürücü etkileri araştırılmaktadır.[36-39] EP2 reseptörlerinin aktivasyonu, p53 down-regülasyonu yoluyla endoplazmik retikulum-stress bağımlı mitokondrial apoptozisine karşı koruyucudur. Bu yolun spesifi k inhibisyonu PAAG hastalarında trabeküler ağdaki değişiklikleri azaltabilir.[36]

DE-117 (Santen Pharmaceutical, Ofuka-cho, Osaka, Japan) topikal kullanılan bir EP2 agonistidir. Schlemm kanalı endotel hücre relaksasyonu[37], artmış uveaskleral dışa akım[38], hem hücre kontraktilitesini hem de kollajen depozisyonunu azaltalarak trabeküler ağda etki göstererek[39] GİB\'i düşürmektedirler. DE-117?nin faz II çalışmasında latanoprosta benzer etkinlik ve güvenlik göstermiştir.[40] Faz II ve III çalışmaları devam etmektedir.[5] Ayrıca DE-117 içeren polikaprolakton (PCL) yavaş salınım implantı ile ilgili hayvan çalışmasında biyo-uyumluluğun ve oküler dokulardaki ilaç düzeyinin yeterli olduğunu bildirmişlerdir.[ ONO-9054 (Ono Pharmaceuticals, Chuo-ku, Osaka, Japan), hem EP3 hem de FP reseptör agonistidir. Latanoprost ve travoprosta göre daha fazla GİB düşüşü sağlamaktadır.[42] Başlangıç Faz I çalışmaları saat 9.00\'da en fazla GİB düşürücü etki (ortalama %28-29 azalma) bildirmiştir.[43,44] Sabahları veya akşamları günlük bir doz kullanıldığında PAAG ve OHT hastalarında GİB düşürdüğü bildirilmiştir.[45] ABD?da yeni tamamlanan faz II çalışmasında latanoprosttan %25-35 daha fazla GİB azaltma olasılığı bildirilmiştir.[46]

5. Bamosiran (SYL040012): Küçük interfere RNA (siRNA)

Bamosiran (SYL040012) (Sylentis S.A., Tres Cantos, Madrid, Spain) Spesifi k gen susturma yoluyla b2-adrenerjik reseptörü (ADRB2) bloke eden çıplak bir siRNA\'dır. Bamosiran, özel olarak ADRB2?i ve böylece siliyer cismin aköz yapımını hedefler[47] ve GİB düşürür.[48] Faz I çalışmalarında güvenli bulunmuştur. Ayrıca ilaç yalnızca oküler dokularda tesbit edilmiş ve bu nedenle topikal selektif olmayan adrenerjik reseptör antagonist kullanımının kontrendike olduğu astım ve konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda güvenle kullanılabilir.[49] Faz II çalışmasının erken sonuçlarına göre, başlangıç GİB 25 mmHg\'dan daha fazla olan hastalarda %1.125 bamosiran, günde 2 kez kullanılan timolole göre fark olmadığı, daha az yan etkisi olduğu bildirilmiştir.[50]

6. Koruyucu İçermeyen Topikal İlaçlar:
Glokom hastalarında kullanılan koruyucu içeren topikal antiglokomatöz ilaçlar nedeniyle oküler yüzey hastalığı görülebilmektedir. Yanma, batma, yabancı cisim hissi gibi semptomlar nedeniyle hastanın uyumu ve yaşam kalitesi azalabilir.[51]

Koruyucu içermeyen prostaglandin, tafl uprost, ABD?da 2012\'de piyasaya sürüldü, ancak beklenen ticari başarı elde edilemedi.[5] Koruyucu içeren latanoprostun tafl uprost ile değiştirildiği çalışmaların meta-analizinde tafl uprost ile oküler yüzey hastalığı semptom ve bulgularının azaldığı ve GİB?nın aynı kaldığı rapor edilmiştir.[52] Koruyucu içermeyen timolol ve timolol-dorzolamid sabit kombinasyonu da mevcuttur. Bimatoprost-timolol maleat koruyucu içermeyen sabit kombinasyonu ise araştırma altındadır.[5]

Koruyucu içermeyen latanoprost (tek doz Monoprost) Hindistan?da mevcuttur. Aurolab (Madurai, Tamil Nadu, India) ve Sun Pharmaceutical Industries Ltd. (Mumbai, Maharashtra, India) tarafından üretilmektedir.[5] Faz II çalışmasında koruyuculu latanoprosttan farkı olmadığı ve güvenli olduğu bildirilmiştir.[53] Çok merkezli, randomize, kontrollü çalışmasında monoterapide koruyuculu latanoprostun, monoprost ile değiştirildiğinde, monoprostun daha iyi tolere edildiği bildirilmiştir.[54] Hindistan?da, Faz III çalışmada, koruyucu içermeyen latanoprost-timolol maleat sabit kombinasyonu (Sun Pharma Advanced Research Company Ltd, Mumbai, India) etkili ve iyi tolere edildiği bildirilmiştir.[55]

7. İlaç dağılım sistemleri
Pek çok implant ve enjekte edilebilir ürün, topikal antiglokomatöz ilaçlara alternatif olarak araştırılmaktadır.[56-59] Bu ürünler, glokom gibi uzun süreli ve devamlı tedavi gerektiren hastalıklarda, topikal damlalarla görülen yan etkileri ortadan kaldırabilir ve hasta uyumunu arttırabilir.

Allergan (Irvine, CA, USA) biyolojik olarak parçalanabilir devamlı salınım Bimatoprost implant geliştirmiştir. Ön kamaraya enjekte edilir, 4-6 ay ön kamarada ilaç salınımı olur. Faz III klinik çalışmaları mevcuttur.5 24 aylık faz I/ II çalışmaları implantın tüm konsantrasyonlarında topikal %0.03 bimatoprostla karşılaştırılmıştır.[56] Dördüncü ayda topikal Bimatoprost ile 8.4 mmHg,, implant ile 7.2-9.5 mmHg GİB düşüşü bildirilmiştir. Altıncı ayda hiçbir hastada ek bir enjeksiyon ya da ilaç gerekmemiştir. İmplant grubunda konjonktival hiperemi %7, topikal grupta %17 bulunmuştur.[56] Ancak ön kamaraya enjeksiyon yapılması enfeksiyon riskini arttırdığı düşünüldüğünde daha fazla araştırmaya ihtiyaç duyulmaktadır.[5]

ENV515 (Envisia Therapeutics, Morrisville, North Carolina, USA), Travoprost extended release (XR), biyolojik olarak parçalanabilir bir travoprostur. Ön kamaraya enjekte edilir, 6 ay kalır. Travoprost XR, Faz II çalışması halen devam etmektedir, sonuçları henüz yayınlanmamıştır.[57]

Travoprost punktum plağı (Ocular Therapeutix, Inc., Bedford, Massachusetts, USA), punktuma yerleştirilir, kanalikül içinde kalır. Ürünün yerleştirilmesini ve tedavi boyunca yerinde tutulmasını sağlamak için görülmesine yardımcı olan bir renk katkı maddesi içerir. Singapur?da, 17 hastaya 26 plak yerleştirilmiş; 10. ve 30. günlerde başlangıca göre %24 ve %15.6 GİB azalması bildirilmiştir. İki hastada kaşıntı, bir hastada epifora bildirilmiştir.[58]

Bimatoprost korneal ring (ForSight VISION5, Menlo Park, California, USA), konjonktival fornikse yerleştirilir. Faz II çalışmasının sonuçlarına göre, timolol %0.5 ile kıyaslandığında, fornikse yerleştirilen Bimatoprost 3.2-6.4 mmHg; timolol ile 4.2-6.4 mmHg GİB azalması bildirilmiştir.[59] Hastaların yaklaşık %90 da yerinde kalmıştır. Bu ürün topikal %0.03 bimatoprosta benzer güvenlik ile iyi tolere edilmiştir. Oküler hiperemi insidansı daha az bulunmuştur (korneal ring- % 14.1 ve topikal % 25-45).[60]

Bir prostaglandin analoğu olan DE-117 içeren polikaprolakton (PCL) yavaş salınım implantı ile ilgili hayvan çalışmasında biyo-uyumluluğun ve oküler dokulardaki ilaç düzeyinin yeterli olduğunu bildirilmiştir.[41]

İlaç salınım sistemleri, topikal glokom ilaçlarının oküler yüzey etkilerini azaltmakta ve hasta uyumsuzluğu, dozun unutulması riskini ortadan kaldırmaktadır.[5] Ancak bu sistemler, geleneksel topikal ilaçlara göre daha üstün bulunmamıştır. Ayrıca enjeksiyonlar veya göze yabancı bir materyalin yerleştirilmesi endoftalmi gibi korkutucu komplikasyonlara sebep olabilir.[5]

Sonuç olarak;<7b> glokom, tüm dünyada milyonlarca insanı etkileyen ve geri dönüşümsüz körlük nedeni olan yıkıcı bir hastalıktır. Araştırmacılar hem potansiyel tedavi hedefl erini belirlemekte hem de gelecekte glokomdan etkilenen hastalara fayda sağlayabilecek yeni ilaç verme sistemleri geliştirmekte büyük adımlar atmışlardır. Halen pek çok Faz 3 çalışma, glokom yönetimine yönelik tıbbi tedavi seçeneklerinin genişletilmesi için yürütülmektedir. Hastanın uyumunu arttırabilmek ve ilacın etkinliğini arttırırken yan etkilerini azaltabilmek için glokomun tıbbi tedavisinde yenilik arayışı devam etmektedir.

KAYNAKLAR / REFERENCES